¿Qué son las nitrosaminas y por qué son un problema en farmacéutica?

Las nitrosaminas son compuestos N-nitroso clasificados como carcinógenos genotóxicos probables (categoría 1A/1B según IARC). Su presencia en medicamentos causó retiros masivos (valsartán, ranitidina, metformina) y llevó a regulaciones estrictas de la FDA, EMA y COFEPRIS para su detección y control.

¿Cuáles son los límites aceptables de nitrosaminas en medicamentos?

Los límites de ingesta diaria aceptable (AI) varían por compuesto: NDMA: 96 ng/día, NDEA: 26.5 ng/día. La EMA y la FDA han publicado directrices específicas (ICH M7, EMA/409815/2020) que establecen límites para cada nitrosamina relevante según su potencia carcinogénica (CPCA).

¿Qué métodos analíticos se usan para detectar nitrosaminas?

Los métodos de referencia son GC-MS/MS y LC-MS/MS, siendo este último el más sensible para nitrosaminas de alto peso molecular en matrices complejas. Algunos compuestos requieren GC-HRMS (Orbitrap) para confirmación inequívoca a niveles de ppb o ppt.

¿Qué equipos necesita un laboratorio para análisis de nitrosaminas?

Un GC-MS/MS o LC-QTOF/Orbitrap, sistemas de preparación de muestra (SPE, dilución, purificación), estándares certificados de nitrosaminas deuteradas como estándar interno y un software de adquisición de datos compatible con los métodos farmacopeicos y de la FDA.

¿Cómo se previene la formación de nitrosaminas durante la fabricación?

Mediante evaluación de riesgo de nitrosaminas (NRA), control de materias primas (excipientes con aminas secundarias), uso de procesos de síntesis optimizados para evitar condiciones nitrosantes, y análisis de producto terminado con métodos validados. Inolab puede asesorar en la implementación de métodos de detección.

Inolab Especialistas

13° Edición de La FEUM

En esta edición, la FEUM establece el Método general de Análisis (MGA 0612) para “Determinación de nitrosaminas en fármacos y preparados farmacéuticos”. A finales del mes de Julio de 2024 la COFEPRIS lanza una “Guía para la valoración, manejo y mitigación de riesgos por la presencia de impurezas de nitrosaminas en fármacos y medicamentos en México”.

MGA 0612

Establece tres metodologías para la correcta determinación de nitrosaminas, en las que se debe utilizar:

MÉTODO I: Espectrometría de masas de triple cuadrupolo acoplada a cromatografía de líquidos de alta resolución.
MÉTODO II: Espectrometría de masas de triple cuadrupolo acoplada a cromatografía de líquidos de ultra-alta resolución.
MÉTODO III: Espectrometría de masas de triple cuadrupolo con fuente de ionización APCI en modo positivo acoplada a cromatografía de líquidos de alta resolución.

Contaminación por Nitrosaminas

Las nitrosaminas pueden formarse en procesos tales como:

La síntesis del principio activo, donde este involucrado un grupo amino y ácido nítrico o sales de nitritos.
Durante el reciclaje de algunos disolventes durante los procesos de purificación.
En la adición de azida de sodio como conservador en materias primas a granel.
Durante los procesos de acondicionamiento con materiales plásticos termo-moldeados.

Analisis por espectrometría de masas SCIEX Triplequad

Análisis con Espectrómetro de Masas

El Triple Quad 6500+ cumple con los requerimientos establecidos por la FEUM para determinación de nitrosaminas en medicamentos.

Sensibilidad y selectividad para determinar los 6 tipos de nitrosaminas establecidos por el “MGA 0612”.
Flexibilidad para adaptarse a diferentes métodos de análisis.
Tecnología de vanguardia que te ofrece análisis robustos y reproducibles.

¿Qué son y donde se encuentran las Nitrosaminas?

Las nitrosaminas son compuestos químicos que en su estructura tienen un grupo nitroso unido a una amina, las cuales, están reconocidas como agentes genotóxicos y clasificadas como potenciales cancerígenos en humanos. Se han encontrado contaminantes de nitrosaminas en medicamentos de la familia de los sartanes, metformina, nizatidina, ranitidina, medicamentos contra el reflujo, anticonceptivos, antivirales y hasta en antibióticos.

Niveles Permitidos de Nitrosaminas

Son seis las nitrosaminas que menciona la FEUM en el MGA 0612 y de las cuales establece su límite de ingesta aceptable: NDMA, NDEA, NDIPA, NEIPA, NDBA y NMBA.

NDMA	NDEA	NDIPA	NEIPA	NDBA	NMBA
96 ng/día	26.5 ng/día	96 ng/día	26.5 ng/día	26.5 ng/día	26.5 ng/día

13° Edición de La FEUM

En esta edición, la FEUM establece el Método general de Análisis (MGA 0612) para “Determinación de nitrosaminas en fármacos y preparados farmacéuticos”. A finales del mes de Julio de 2024 la COFEPRIS lanza una “Guía para la valoración, manejo y mitigación de riesgos por la presencia de impurezas de nitrosaminas en fármacos y medicamentos en México”.
MGA 0612
Establece tres metodologías para la correcta determinación de nitrosaminas en las que se debe utilizar:
- MÉTODO I: Espectrometría de masas triple cuadrupolo acoplado a cromatografía de líquidos de alta resolución.
- MÉTODO II: Espectrometría de masas triple cuadrupolo acoplado a cromatografía de líquidos de ultra-alta resolución.
- MÉTODO III: Espectrometría de masas triple cuadrupolo con fuente de ionización APCI en modo positivo acoplado a cromatografía de líquidos de alta resolución.
Contaminación por Nitrosaminas
Las nitrosaminas pueden formarse en procesos tales como:
- La síntesis del principio activo, donde este involucrado un grupo amino y ácido nítrico o sales de nitritos.
- Durante el reciclaje de algunos disolventes durante los procesos de purificación.
- En la adición de azida de sodio como conservador en materias primas a granel.
- Durante los procesos de acondicionamiento con materiales plásticos termo-moldeados.
Análisis con Espectrómetro de Masas
El Triple Quad 6500+ cumple con los requerimientos establecidos por la FEUM para determinación de nitrosaminas en medicamentos.
- Sensibilidad y selectividad para determinar los 6 tipos de nitrosaminas establecidos por el “MGA 0612”.
- Flexibilidad para adaptarse a diferentes métodos de análisis.
- Tecnología de vanguardia que te ofrece análisis robustos y reproducibles.
¿Qué son y donde se encuentran las Nitrosaminas?

Las nitrosaminas son compuestos químicos que en su estructura tienen un grupo nitroso unido a una amina, las cuales, están reconocidas como agentes genotóxicos y clasificadas como potenciales cancerígenos en humanos. Se han encontrado contaminantes de nitrosaminas en medicamentos de la familia de los sartanes, metformina, nizatidina, ranitidina, medicamentos contra el reflujo, anticonceptivos, antivirales y hasta en antibióticos.

Niveles Permitidos de Nitrosaminas

Son seis las nitrosaminas que menciona la FEUM en el MGA 0612 y de las cuales establece su límite de ingesta aceptable: NDMA, NDEA, NDIPA, NEIPA, NDBA y NMBA.

NDMA	NDEA	NDIPA	NEIPA	NDBA	NMBA
96 ng/día	26.5 ng/día	96 ng/día	26.5 ng/día	26.5 ng/día	26.5 ng/día